2011年9月负责讲授福建医科大学选修课目《中国女性常见恶性肿瘤(乳腺癌/肺癌/胃癌)内科学防治》,适应对象为大学2年级(含2年级)以上各临床相关专业学生(含临床医学七年制)。前言 目前,恶性肿瘤是严重危害人类健康和生命常见病、多发病,我国每年恶性肿瘤发病人数达220万,且呈上升趋势,恶性肿瘤正超心、脑血管疾病跃居死亡原因第1位,其中女性伴随工作节奏加快、精神压力增大、饮食结构改变与生活方式不合理及自我保健意识薄弱化,恶性肿瘤发病年龄愈益年轻化。2011年4月在我省启动的“第十七届全国肿瘤防治宣传周”上中国抗癌协会副理事长唐步坚教授介绍到,现今我国女性最常见癌症依次是乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌和食管癌,其预防与控制是我中国肿瘤控制计划和实施重点。而在癌症的诸多防治手段中,肿瘤内科学是恶性肿瘤综合防治的重要组成,尤其随着当代生物技术的发展和一些全新机制抗癌药物的不断问世,使原有的防治阵容又加入生机勃勃的分子靶向性生物治疗和基因分析预测的手段,令肿瘤内科学防治发展更具光彩夺目的未来,而新世纪医学发展动力-转化医学必将进一步打破基础医学-临床医学间之屏障,可望开辟肿瘤内科学防治一个新局面,有效地解决中国人民健康问题,造福于广大患者。我省是癌症高发地区,女性癌症死亡率亦已居死亡原因第1位,而我校医学生多来自本省,就业工作亦多在本省,因此有必要加强我校医学生对我国女性常见恶性肿瘤基础理论与肿瘤内科学防治策略认识,对与此紧密相关癌症内科学防治前沿领域-新世纪医学发展新动力:基础-临床之转化医学具备一定了解,为将来从事或从事可能涉及肿瘤学工作做奠定一定基础。 本课程内容主要分以下六个部分进行讲授,1、肿瘤流行病学概况与普查工作(3学时)、肿瘤发生发展和肿瘤三级预防(3学时)、中国女性常见癌症(乳腺癌/肺癌/胃癌)基础理论(3学时)、中国女性常见癌症(乳腺癌/肺癌/胃癌)内科防治(3学时)、转化医学概念与研究内容及作用(3学时)、中国女性常见癌症转化医学研究(3学时)。 本课程通过课堂理论教学、实例讨论,考试评估三方面相结合,使学生初步掌握肿瘤流行病学与普查工作、肿瘤发生发展和肿瘤三级预防基本知识,把握我国女性常见恶性肿瘤基础理论与肿瘤内科学防治策略简要内容,以及对与此紧密相关癌症内科学防治探索前沿领域-新世纪医学发展新动力:基础-临床之转化医学研究。本课程内容主要来自张天泽/徐光炜主编《肿瘤学》、沈镇宙/邵志敏主编《现代乳腺肿瘤学进展》、程书钧/方福德主编《基础医学发展现状及前沿发展方向》,教材翔实而新颖。 本大纲适用于大学2年级(含2年级)以上各临床相关专业学生(含临床医学七年制),具备较熟悉的基础医学理论与临床医学知识,教学总时数18学时。
2011年10月作为分中心主要研究者(Principle Investigator, PI)负责福建医科大学附属协和医院参与中国抗癌协会乳腺癌专业委员会发起由复旦大学附属肿瘤医院总负责临床试验(编号:CBCSG 006):吉西他滨联合顺铂对比吉西他滨联合紫杉醇一线治疗晚期受体三阴性乳腺癌的Ⅲ期、多中心、开放、随机对照临床研究(本方案中的吉西他滨全部由礼来公司免费赠药)美国国立综合癌症网络(NCCN)认为:任何肿瘤患者都可以在临床试验中得到最佳处理,因此特别鼓励肿瘤患者参加临床试验研究。1.三阴性乳腺癌的概况 最近研究显示利用基因芯片技术(cDNA microarray)可将侵袭性乳腺癌分为若干基本亚型,包括luminal A型、luminal B型及激素受体阴性的亚型,即HER2阳性型及 basal-like亚型。大部分Basal-like乳腺癌缺乏ER、PR 和HER2的表达, 因而表现为三阴性。因此三阴性乳腺癌 (Triple-negative breast cancer, TNBC) 是指临床上免疫组化检测受体ER、PR及HER-2均为阴性的乳腺癌。与其他亚型相比,TNBC的临床表现更具侵袭性且预后较差。典型的TNBC患者在确诊后1-3年内早期复发风险大大增高 ,并且绝大多数死亡发生于治疗后第一个5年内。目前认为TNBC是一种组织学特征表现,并不完全等同于 basal-like乳腺癌,但二者有60-80% 的高度重叠性。 在2008年估计全球有超过100,000名妇女诊断为乳腺癌,其中有172695名确诊为三阴性。TNBC约占所有侵袭性乳腺癌的15% ,其生物学特性有侵袭性高、发病年龄早、瘤体大、分级高、淋巴结转移率高,在非裔美籍妇女中发病率高。在研究不同亚型乳癌预后的初步研究中认识到TNBC的预后相对较差。已经发现TNBC有特殊的复发部位,与ER(+)乳腺癌相比,此亚型更易侵袭内脏及软组织。在一项多因素分析中,三阴性亚组中3年无疾病进展及总生存均低于非三阴性亚组。此外,有报道显示三阴性亚组脑转移发生率高于HER-2 (+) 亚组。与非三阴性亚组相比,TNBC患者确诊至脑转移的中位间隔时间更短。2.三阴性乳腺癌的治疗现状及困境 由于TNBC对内分泌治疗及曲妥珠单抗不敏感,化疗是目前标准的治疗方法。在许多研究中均证明了在新辅助、辅助及转移阶段进行化疗,尤其是包含蒽环类及紫杉类药物的化疗对TNBC的有效性。在新辅助化疗的研究中,TNBC较非TNBC有更高的缓解率,并且病理学完全缓解(pathologic complete response, pCR)的出现可以预测TNBC有更长的生存期。但是,TNBC尤其是未达到pCR的患者,仍具有高复发及死亡风险。随着蒽环类及紫杉类药物早期应用于乳腺癌术后辅助及新辅助治疗中,晚期TNBC可供选择的有效化疗药物进一步受到局限,据报道晚期TNBC一线治疗后中位缓解持续时间为12周,二线后为9周,三线后为4周。最近,针对TNBC独特组织学特性如BRCA-1 缺失,EGFR/HER-1过表达的研究发现了一些潜在的治疗靶点显示出了靶向药物治疗的初步前景, 如EGFR-靶点试剂、抗血管生成试剂及PARP抑制剂,但均欠成熟。3.中国治疗晚期三阴性乳腺癌面临的挑战 当前昂贵的新药或靶向药物仍不能广泛应用于中国患者,应用传统药物化疗仍是绝大多数中国癌症患者的首选。因此,面对TNBC尤其是晚期TNBC预后差、发病率不断升高、且国内医疗资源有限的现实情况,中国的肿瘤学医生应基于循证医学及经济因素两方面考虑用药,积极发展有针对性的药物或方案来治疗目前还没有条件接受靶向治疗的人群具有重要意义。 吉西他滨与顺铂为乳腺癌化疗常用药物,吉西他滨联合顺铂(GP)治疗晚期TNBC国内外已有多个II期试验结果的报道。其中复旦大学附属肿瘤医院的一项II期单中心临床研究GP治疗TNBC初步结果令人鼓舞,中位PFS 6.2个月,有效率62.2%,在2010年ASCO会议中以壁报形式报道。 目前全球仍缺乏晚期TNBC的前瞻性随机III期临床试验证据及治疗指南,并考虑到联合低价药物如DDP,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会发起的此项多中心随机III期临床试验,旨在观察GP对照GT一线治疗晚期TNBC的疗效及安全性,拟为晚期乳腺癌患者提供一新的有力治疗选择。 你的信任是我的责任!
肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致其克隆性异常增生而形成的新生物。根据肿瘤的生物学特性及其对机体危害性的不同,一般将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类,所有的恶性肿瘤总称为癌症,良性肿瘤对人体健康影响较小。乳腺癌则是在体内外各种致癌因素的作用下,乳腺上皮细胞可能失去正常特性而异常增生,以致超过自我修复的限度而发生癌变而形成一个肿块就是乳腺癌。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,据资料统计,其发病率占全身各种恶性肿瘤的7~10%,男性乳腺癌罕见。乳腺癌若不能被及早发现,那么癌细胞就易扩散到身体的其它部位,最早扩散的部位之一就是腋窝淋巴结,晚期可转移至锁骨上淋巴结或骨骼、肺、肝、脑等远处器官,危及生命。乳腺癌主要症状表现为:乳腺肿块、乳腺疼痛、乳头溢液、乳头皮肤改变、腋窝淋巴结肿大。只要广大女性能有较强的防癌意识,能较全面地理解和掌握乳腺癌内科学防治简要知识,对维护乳腺健康与早发现乳腺疾患及早治疗可起重要作用。乳腺肿块是乳腺癌最常见的症状,约90%的患者是以该症状前来就诊的。随着肿瘤知识的普及,防癌普查的开展,这一比例或许还会增加。乳腺癌出现肿块,其发生部位在内上、外上、内下、外下及中央(乳晕部)5个区中以外上多见,其次是内上,内下、外下较少见;乳腺癌肿块数目以单侧乳腺的单发肿块为多见,单侧多发肿块及原发双侧乳腺癌临床上并不多见。但随着肿瘤防治水平的提高,患者生存期不断延长,一侧乳腺癌术后,对侧乳腺发生第二个原发癌肿的机会将增多;乳腺癌肿块大小在早期一般较小,有时与小叶增生或一些良性病变不易区分,现今随着乳腺自我检查的普及和普查工作的开展,临床上早期乳腺癌有所增多;乳腺癌形态和边界因其绝大多数呈浸润性生长,边界欠清,需注意的是乳腺癌肿块越小,或少数特殊类型的乳腺癌可因浸润较轻,呈膨胀性生长,表现为光滑、活动、边界清楚,与良性肿瘤不易区别;乳腺癌肿块质地较硬,但富于细胞的髓样癌可稍软,个别也可呈囊性,如囊性乳头状癌,少数肿块周围,有较多脂肪组织包裹触诊时有柔韧感;乳腺癌肿块在肿块较小时活动度较大,但这种活动是肿块和其周围组织一起活动,与纤维腺瘤活动度不同,在肿瘤侵犯胸大肌筋膜时活动度减弱,肿瘤进一部累及胸大肌时则活动消失,患者双手叉腰挺胸使胸肌收缩,可见两侧乳腺明显不对称,晚期乳腺癌可侵及胸壁完全固定,肿瘤周围淋巴结受侵皮肤水肿可以呈橘皮状,称“桔皮症”,肿瘤周围皮下出现结节称“卫星结节”。 在乳腺良性肿瘤中,表现为乳腺肿块的也不少见,其中最常见的是乳腺纤维腺瘤,但是该病以年轻女性多见,且肿瘤常为实性、质韧、有完整包膜、表面光滑、触摸有滑动感,一般无皮肤粘连,亦不引起乳头回缩,至于导管内乳头状瘤,肿块常很小,不易扪及,其稍大者可在乳晕周围扪及小结节,临床以乳头溢液为主要症状;乳腺小叶增生很少形成清晰的肿块,而以局部乳腺组织增厚为主,质地较韧,无包膜感,在月经来潮前常有胀痛,有些仅表现为乳腺局部腺体增厚并无明显肿块,无清楚边界,对于乳腺小叶增生区较局限,同时伴有少许皮肤粘连时应注意,可以作乳腺钼靶检查鉴别。乳腺疼痛虽可见于多种乳腺疾病,但疼痛并不是乳腺肿瘤的常见症状,不论良性或恶性乳腺肿瘤通常总是无痛的。有研究显示,绝经后女性出现乳腺疼痛并伴有腺体增厚者,乳腺癌检出率将增高,当然肿瘤伴有炎症时可以有胀痛或压痛,晚期肿瘤若侵及神经或腋淋巴结肿大压迫或侵犯臂丛神经时可有肩部胀痛。乳头溢液有生理性和病理性之分,生理性乳头溢液主要见于妊娠和哺乳期女性,病理性乳头溢液是指非生理状态下的乳腺导管泌液,通常所说的即指后者。乳头溢液可因多种乳腺疾病而引起,也较易为患者注意,是临床上约10%的患者前来就诊的主要原因之一,在各种乳腺疾病的症状中,其发生率仅次于乳腺肿块和乳腺疼痛。乳头溢液按其物理性状可分为:血性、血清样、浆液性、水样、脓性、乳汁样等。其中浆液性、水样和乳汁样溢液较为常见,血性溢液只占溢液病例的10%。病变位于大导管时,溢液多呈血性;位于较小导管时,可为淡血性或浆液性;如血液在导管内停留过久,可呈暗褐色;导管内有炎症合并感染时,可混有脓汁,液化坏死组织可呈水样、乳汁样或棕色液;乳腺导管扩张症液体常为浆液性。血性溢液大多由良性病变引起,有少数乳腺癌亦可呈血性。生理性乳头溢液多为双侧性,其溢液常呈乳汁样或水样。乳头溢液的病因主要分为乳外因素和乳内因素。乳腺癌乳头溢液常为单管性,性状可以多种多样,如血性,浆液性,水样或无色。乳腺癌原发于大导管者或形态属导管内癌者合并乳头溢液较多见,如导管内乳头状瘤恶变,乳头湿疹样癌等均可以有乳头溢液,值得注意的是尽管多数人认为乳腺癌甚少伴发乳头溢液,而且即使出现溢液都几乎在出现肿块之后或同时出现,不伴肿块者甚少考虑为癌,但近来研究表明乳头溢液是某些乳腺癌,特别是导管内癌较早期的临床表现,而且在未形成明显肿块之前即可单独存在。导管内乳头状瘤是较多发生乳头溢液的疾病,占全部乳头溢液病变首位,其中又以乳晕区导管内乳头状瘤多见,可单发或多发,年龄分布在18~80岁不等,主要30~50岁多见,肿瘤直径0.3~3.0cm不等,平均1.0cm,大于3.0cm常为恶性可能,溢液性质多为血性或浆液性,其他少见,一般认为发生于大导管的乳头状瘤多为单发,甚少癌变,而中小导管者则常为多发,可见癌变,两者为同类病变,只是发生部位、生长过程不同而已。囊性增生病为乳腺组织最常见的良性病变,多见于绝经前女性,绝经后少见,其中囊肿、乳管上皮增生、乳头状瘤病三种病理改变是其溢液的基础,囊性增生病乳头溢液性质多为浆液性。 乳头皮肤改变是乳腺癌主要体征之一,乳头扁平、回缩、凹陷,直至完全缩入乳晕下,看不见乳头,有时整个乳房抬高,两侧乳头不在同一水平面上。乳腺癌患者乳头糜烂通常起始只有乳头脱屑或乳头小裂隙,乳头脱屑常伴有少量分泌物并结痂,揭去痂皮可见鲜红糜烂面,经久不愈,如乳腺Paget病的典型表现就为乳头糜烂,且常伴瘙痒,约2/3患者可伴有乳晕或乳房其他部位的肿块。乳腺癌患者乳头回缩为肿瘤侵及乳头或乳晕下区,乳腺的纤维组织和导管系统可因此而缩短,牵拉乳头,使其凹陷,偏向,甚至完全缩入乳晕后方,此时,患侧乳头常较健侧高,当肿瘤在乳头下或附近时,早期即可出现;若肿瘤位于乳腺深部组织中,距乳头较远时,出现这一体征通常已是晚期。当然,乳头回缩,凹陷并非均是恶性病变,部分可因先天发育不良造成或慢性炎症引起,此时,乳头可用手指牵出,非固定。乳腺癌皮肤改变与肿瘤的部位、深浅和侵犯程度有关,通常有以下几种表现:(1)皮肤粘连:乳腺位于深浅两筋膜之间,浅筋膜的浅层与皮肤相连,深层附于胸大肌浅面。浅筋膜在乳腺组织内形成小叶间隔,即乳房悬韧带。当肿瘤侵及这些韧带时,可使之收缩,变短,牵拉皮肤形成凹陷,状如酒窝,故称“酒窝症”。当肿瘤较小时,可引起极轻微的皮肤粘连,不易察觉。此时,需在较好的采光条件下,轻托患乳,使其表面张力增大,在移动乳房时多可见肿瘤表面皮肤有轻微牵拉、凹陷等现象。如有此症状者应警惕乳腺癌可能,良性肿瘤很少有此症状。(2)皮肤浅表静脉曲张:肿瘤体积较大或生长较快时,可使其表面皮肤变得菲薄,其下浅表血管,静脉常可曲张。在液晶热图和红外线扫描时更为清晰,常见于乳腺巨纤维腺瘤和分叶状囊肉瘤。在急性炎症期、妊娠期、哺乳期的肿瘤也常有浅表静脉曲张。(3)皮肤发红:急慢性乳腺炎时,乳腺皮肤可有红肿。但在乳腺癌中,主要见于炎性乳腺癌。由于其皮下淋巴管全为癌栓所占可引起癌性淋巴管炎,此时皮肤颜色淡红到深红,开始比较局限,不久扩展至大部分乳房皮肤,同时伴皮肤水肿、增厚、皮肤温度升高等。(4)皮肤水肿:由于乳腺皮下淋巴管被肿瘤细胞阻塞或乳腺中央区被肿瘤细胞浸润,使乳腺淋巴管回流受阻,淋巴管内淋巴液积聚,皮肤变厚,毛囊口扩大、深陷而显示“橘皮样改变”(医学上叫做“橘皮症”)。在肥胖,下垂的乳房常见其外下方有轻度皮肤水肿,如双侧对称,乃因局部循环障碍所致;如为单侧,则要慎重,提防癌瘤可能。此外,晚期乳腺癌尚可直接侵犯皮肤引起溃疡,若合并细菌感染,气味难闻。癌细胞若浸润到皮内并生长,可在主病灶的周围皮肤形成散在的硬质结节,即“皮肤卫星结节”。乳腺癌腋窝淋巴结肿大是肿瘤逐步发展侵及淋巴管,向其局部淋巴引流区转移所致。其中最常见的淋巴转移部位是同侧腋窝淋巴结。淋巴结常由小逐步增大,淋巴结数目由少逐步增多,起初,肿大的淋巴结可以推动,最后相互融合,固定。肿大的淋巴结如果侵犯、压迫腋静脉常可使同侧上肢水肿;如侵及臂丛神经时引起肩部酸痛。检查腋窝淋巴结时患侧上肢尽量放松,这样才可扪及腋顶,若能触及肿大淋巴结尚需注意淋巴结的数目、大小、质地、活动度及其表面情况,以和炎症、结核相鉴别。 如果乳房内未及肿块,而以腋窝淋巴结肿大为第一症状而来就诊的比较少,当腋窝淋巴结肿大,病理证实是转移癌时,除仔细检查其淋巴引流区外,尚要排除肺和消化道的肿瘤。若病理提示是转移性腺癌,要注意“隐匿性乳腺癌”可能。此时,多未能发现乳房病灶,钼靶摄片或许有助于诊断。淋巴结行激素受体测定,若阳性,即使各项检查都未能发现乳房内病灶,仍然要考虑乳腺来源的肿瘤。乳腺癌可向同侧腋窝淋巴结转移,还可通过前胸壁和内乳淋巴网的相互交通,向对侧腋窝淋巴结转移,发生率约5%左右。此外,晚期乳腺癌尚可有同侧锁骨上淋巴结转移,甚至对侧锁骨上淋巴结转移。炎性乳腺癌时局部皮肤呈典型炎症样表现:颜色由淡红到深红,开始时比较局限,不久即扩大到大部分乳腺皮肤,同时伴有皮肤水肿。皮肤增厚、粗糙、表面温度升高。乳腺癌的危险因素有:月经来潮早(13岁以前);停经晚(55岁还没有停经);未婚未育或生育比较晚(35岁以后才生育);生育后没有哺乳;闭经后妇女体重明显增加、肥胖;家族史,母系或姐妹有乳腺癌那么这样的人发生机率比较高;绝经后长期补充雌激素,或长期使用雌激素类化妆品,或其他原因致体内雌激素升高;绝经后增生性乳腺疾病,特别是伴有非典型增生者;年轻时胸部受过反复的放射;大量饮酒、吸烟等。乳腺癌的病因目前并不清楚,乳腺癌与内分泌激素关系非常密切。内分泌激素与营养有关,如儿童时期大量摄入脂肪、蛋白月经来得就过早,家长要合理的调整儿童的饮食,青春期女孩也要注意,除此之外还要做运动,闭经后的妇女也要控制体重,多吃蔬菜、水果,加强锻炼,提倡母乳喂养。乳腺癌是严重威胁妇女身体健康的常见病和多发病,然而很多乳腺癌至今难以做到早期发现。其实,要做到乳腺癌早期发现、早期诊断并不难,只要平时细心一些,经常进行乳房的自我检查,发现异常赶快到医院作进一步的检查确诊,就不会放过乳腺癌露出的蛛丝马迹。乳房自检方法很简单,一般可在起床、睡觉、更衣、洗澡时进行。美国癌症协会推荐的三种乳房自检方法是:对镜自照法:首先面对镜子,两手叉腰,观察乳房的外形。然后再将双臂高举过头,仔细观察两侧乳房的形状、轮廓有无变化;乳房皮肤有无红肿、皮疹、浅静脉怒张、皮肤皱褶、橘皮样改变等异常;观察乳头是否在同一水平线上,是否有抬高、回缩、凹陷,有无异常分泌物自乳头溢出,乳晕颜色是否有改变。最后,放下两臂,双手叉腰,两肘努力向后,使胸部肌肉绷紧,观察两侧乳房是否等高、对称,乳头、乳晕和皮肤有无异常。平卧触摸法:首先取仰卧位,右臂高举过头,并在右肩下垫一小枕头,使右侧乳房变平。然后将左手四指并拢,用指端掌面检查乳房各部位是否有肿块或其他变化。检查方法有三种:一是顺时针环形检查法,即用四个手指从乳头部位开始环形地从内向外检查。二是垂直带状检查法,即用四手指指端自上而下检查整个乳房。三是楔形检查法,即用四手指指端从乳头向外呈放射状检查。然后用同样方法检查左侧乳房,并比较两侧乳房有何不同。最后用拇指和食指轻轻挤捏乳头,如有透明或血性分泌物应及时报告医生。淋浴检查法:淋浴时,因皮肤湿润更容易发现乳房问题。方法是用一手指指端掌面慢慢滑动,仔细检查乳房的各个部位及腋窝是否有肿块。乳房检查应经常进行。乳房自我检查的最佳时间通常是月经来潮后第9~11天。因此时雌激素对乳腺的影响最小,乳腺处于相对静止状态,容易发现病变。同时注意胸罩穿戴要得当,过紧、过厚、透气不良,会影响乳房淋巴液的正常循环,不能及时清除有害物质,久而久之,易使乳腺细胞发生病变。通过自检发现有乳腺增生时也不必紧张,因为乳腺增生并不等于癌前期,但也不可麻痹大意,仍应坚持经常自检。如果有囊性增生、肿块或者结节,有可能会发展成乳腺癌,因此,尽管发生率不高,也应尽早诊治。而女性在乳房自检中一旦发现可疑迹象,应及时到医院肿瘤专业乳腺专科(外科或内科)门诊就诊并进行乳腺钼靶 X线摄影、B超等检查,以进一步明确诊断。目前,公认乳腺钼靶X线摄影检查和B超检查是临床上最常用且最有效的乳腺癌辅助检查手段。由于乳腺钼靶X线摄影检查可以观察到临床触摸不到肿块的早期乳腺癌,尤其是新一代数字式乳腺钼靶X线摄影检查使图像更清晰,早期乳腺癌的诊断率更高,其鉴别良、恶性肿瘤的准确率甚至可达90%以上。实践也表明,50岁以下的乳腺癌患者,有85% 是由乳腺钼靶X线摄影检查发现的。而乳腺钼靶X线摄影普查,可使50岁以上妇女乳腺癌死亡率下降30%。因此,美国癌症协会提出以下建议:35~39 岁的女性应进行一次乳腺钼靶X线摄影检查;40岁以后每一两年检查一次;;50岁以后每年检查一次。我国35岁以上的女性也应按照以上要求进行乳腺钼靶X线摄影检查,而乳腺癌的高危人群应1年做一次乳腺钼靶X线摄影检查。B超检查也是乳腺疾病常用的检查方法之一,可与乳腺钼靶X线摄影检查结合起来使用。该方法具有无 毒,无害,简便等特点,能鉴别良、恶性,囊、实性,增生等乳腺疾病。但超声检查有时会出现假阳性,对小于1厘米的肿块确诊困难。 如果患者有乳头溢液(流水),还可以采用乳管镜检查,该方法确诊率高、痛苦小,大多数患者可以确诊,但在检查前应检查乙型肝炎表面抗原(HBsAg),必要时还应检测艾滋病病毒(HIV),以防止交叉感染发生。病理学检查是临床确诊乳腺癌的必备依据,主要用于乳腺钼靶X 线摄影检查和B超检查可疑者。病理学检查包括细胞病理学检查和组织病理学检查两种。细胞病理学检查损伤小、痛苦少、速度快、方便易行。组织病理学检查不但可以定性,还能在手术前确定肿瘤的类型,为治疗提供参考。新一代组织穿刺设备甚至可以吸(切)除早期癌灶而免于手术。乳腺癌的常用治疗手段至今依然是以传统手术治疗为主,术后辅以局部或全身的放射治疗、化疗、内分泌及生物治疗,使患者获得较高的生存率甚至临床治愈,但其术后复发及远处转移的问题仍然是困扰学者们的一大难题。随着分子生物学技术及免疫学技术的迅猛发展和人类对乳腺癌发病机制认识的不断深入,转化医学引领下基因治疗正逐渐成为肿瘤生物学治疗中的重要组成部分,在乳腺癌治疗中已显示出良好的应用价值,并且取得了一定效果,渐成为一项极具前景治疗选择,必将攻克乳腺癌造福人类。
工作来负责开展的课题研究:1.2011年福建省自然科学基金计划课题:编号2011J01171 (第1位)RNAi沉默FAK基因表达联合厄洛替尼抗胃癌细胞生物学效应及其相关机制研究 2.2011年资助福建省属高校科研课题(“JK类”项目):编号JK2011022沉默FAK基因表达联合厄洛替尼抗胃癌生物学特性研究(第1位)3.2008年福建省自然科学基金计划课题:编号2008J0284(第1位)(已结题)靶向survivin基因siRNA慢病毒表达载体的构建及其对肺癌细胞株作用的体外研究 工作来参与的主要课题研究:1.2011年度国家自然科学基金面上项目:编号81172380 直肠癌肝转移相关基因预警模型的研究 2.2011年福建省自然科学基金计划课题:编号2011J01170 IL-18基因慢病毒表达载体的构建及其对肺癌生物学活性与相关信号转导通路的影 响 3.2009年福建医科大学苗圃科研基金:编号2010MP034 慢病毒载体介导的白细胞介素-18基因抗肺癌作用的研究 4.2009年福建省教育厅科技项目:编号JA09121靶向survivin基因的RNAi技术及其抗肺癌的生物学效应 5.2006年福建省自然科学基金计划课题:编号2006J0342(已结题) IL-18对肺癌免疫治疗作用的实验研究6.2005年福建省卫生厅青年科研课题:编号2005-2-29 (已结题)IL-18对肺癌增殖抑制及作用机制的实验研究7.2005年福建省卫生厅青年科研课题:编号2005-1-3(已结题) CT引导下经皮微波凝固联合TACE治疗肝癌的免疫应答及疗效观察
杨升,卢辉山,郑知文,等.中国癌症杂志,2009,19(8):642-644 关键词:非何杰金氏淋巴瘤;化疗疗法;解救治疗;MINE方案 非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)是一组起源于淋巴结或其它淋巴组织的恶性肿瘤,联合化疗是治疗进展期NHL的主要治疗方式[1]。传统CHOP方案(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)至今仍被认为是治疗中高度恶性NHL标准的一线化疗方案,其治愈率可达40%,但仍有50%~60%的患者治疗后不能缓解或缓解后复发[2]。目前难治性或复发性中高度恶性NHL 的治疗十分棘手,尚无标准的解救方案,是NHL临床治疗的难题。自Rodriguez等[3]报道由美司钠(Mesna)/异环磷酰(IFO)、米托蒽醌(NVT)和足叶乙甙(VP-16)组成MINE方案用于NHL有效后,该方案颇受重视。本文分析了我科1998年1月至2008年12月收治的16例具有完整临床资料的难治性与复发性中高度恶性NHL患者采用MINE方案治疗的结果,现总结报告如下。1 对象和方法1.1 临床资料 本组16例患者均经病理检查证实为非何杰金氏淋巴瘤,具有可评价病灶,男性9例,女性7例,年龄24~68岁(中位年龄42岁)。使用美国东部肿瘤协作组(Eastern cooperative oncology group, ECOG) 全身功能状态(performance status, PS)评分:0~1分12例,2~3分4例,预计生存期≥3个月,年龄≤70岁。根据1991年Cotswald临床分期:Ⅰ~Ⅱ期9例,Ⅲ~Ⅳ期7例。依据国际分类法高度恶性1例,中度恶性15例;B细胞淋巴瘤10例,T细胞淋巴瘤6例。所有病例均行常规性血清乳酸脱氢酶(Lactate Dehydrogenase, LDH)值测定及全身细致的体检和辅助检查,并均按照国际淋巴瘤临床预后危险性指数(International Prognostic Index, IPI) [4],即按年龄、分期、结外病变数、体能状态、LDH 5 个方面因素进行评价,每个因素为1分,其中低危为0、1分,低、中危为2分,中高危为3分,高危为4、5分。本组患者低危3例,低中危5例,高中危7例,高危1例。难治性NHL 5例,复发性NHL 11例。所有病例均接受过至少2周期 CHOP或CHOP为主方案(即ECHOP、BCHOP等)化疗后进展或复发,接受化疗方案中位数为2种(1~3种),化疗中位周期数为6个(2~12个周期),2例加用放疗。本方案化疗前外周血红蛋白≥90 g/L,白细胞≥3.5×109 /L,血小板≥100×109 /L,无心、肺、肝、肾功能及心电图检查等异常。1.2 治疗方案 MINE方案:异环磷酰1.3 g/m2加入生理盐水500 ml中静脉滴注,第1~3天;美斯钠400 mg加入生理盐水20 ml中分别于IFO滴注同时及之后4、8 h后各静脉注射1次,第1~3天;米托蒽醌8 mg/m2加入生理盐水500 ml中静脉滴注,第一天;足叶乙甙65 mg/m2加入生理盐水500 ml中静脉滴注,第1~3天。21~28 d为一个周期,每例患者至少接受2个周期化疗,且每2周期观察疗效,一般使用6个周期,在完全缓解后可加用2周期。化疗期间常规预防性应用5-羟色胺(5-hydroxytryptamine 3, 5-HT3)受体拮抗剂,注意水化利尿,肿瘤负荷较大者碱化尿液;化疗后外周血中性粒细胞计数低于2.0×109 /L者,即每日予皮下注射粒细胞集落刺激因子(Granulocyte Colony Stimulating Factor, G-CSF)提高白细胞≥10.0×109 /L,血小板低于50×109 /L亦即每日给予重组人白细胞介素11(recombinant human interleukin-11, rhIL-11)皮下注射;如患者出现Ⅳ度不良反应,则下一周期化疗药物剂量酌情减量15%~25%。1.3 评价标准 疗效评价按照1997年WHO制定标准进行临床评估[5],完全缓解(complete remission, CR):症状缓解,阳性体征消失,体检及影像学证实,持续4周以上;部分缓解(partial remission, PR):肿块减小50%以上,并持续 4周以上,无新病灶出现;稳定(stable disease, SD):症状减轻或缓解,肿块减少不足50%或增大 25%以下,无新病灶出现;进展(progression disease, PD):肿块增大 25%以上,或出现新病灶。有效率(response rate, RR):CR+PR 。不良反应评价参照WHO对抗癌药物急性与亚急性毒性分级标准,分为0度(无)、Ⅰ度(轻度)、Ⅱ度(中度)、Ⅲ度(重度)、Ⅳ度(威胁患者生命),化疗1个疗程以上即可进行毒性评估。随访截止至2008年12月,生存时间按月记录,为诊断开始日至末次随访日或死亡日(Survival Time, ST),中位缓解时间指疗效出现至肿瘤复发或进展的时间(Median remission time, MRT)。1.4 统计处理 应用SAS统计分析软件,P <0.05为差异有显著性。2 结果2.1 近期疗效 16例患者共接受64个周期MINE方案化疗,每例2~6个周期,平均4个周期。所有患者化疗2周期后均进行有效性评价,CR 3例(18.8%),PR 4例(25%),RR为43.8%;B细胞和T细胞来源NHL的RR分别为40.0%(4/10)和33.3%(2/6),CR分别为20%(2/10)和16.7%(1/6),比较差异均无显著性(P >0.05)。IPI评分低、中危者(0~2分)与中、高危者(3~5分) 的RR均为37.5%(3/8),差异无显著性(P>0.05)。其中化疗2个周期或4个周期后进展的患者即改三线方案进行下一步治疗。2.2 缓解时间及生存情况 16例患者进行电话随访或信访,中位随访时间7个月(2~70个月)。有效患者MRT为5.0个月(2~70个月),MST为7.2个月(2~76个月),1年生存率为31.3%(5/16),2年生存率为12.5%(2/16)。2.3 不良反应 16例患者接受MINE方案解救,主要不良反应为骨髓抑制,其次为非血液性毒性反应:消化道副作用、肝功能损害、脱发等。Ⅰ~Ⅱ度粒细胞与血小板下降多见,分别达62.5%(10/16)和43.8%(7/16),而Ⅲ~Ⅳ度分别为31.3%(5/16)和12.5%(2/16),发生粒细胞较少性发热18.8%(3/16),上述骨髓抑制表现多发生于化疗后7~14 d,Ⅳ度骨髓抑制多发生在第1周期,均相应予G-CSF、rhIL-11支持和/或相应剂量调整后顺利完成化疗;Ⅰ~Ⅱ度和Ⅲ~Ⅳ度恶心呕吐发生率分别为56.3%(9/16)和12.5%(2/16);Ⅰ~Ⅱ度肝毒性发生率为31.5%(5/16);Ⅰ~Ⅲ度脱发发生率为50.0%(8/16)。未发现Ⅲ~Ⅳ度心脏、肝肾毒性,未出现出血性膀胱炎及呼吸道、肠道等感染,全组无治疗相关性死亡。3 讨论 当前,难治性与复发性NHL仍是恶性淋巴瘤的难题,严重威胁着患者的生命安全。难治性NHL是指一线方案化疗失败或缓解期后1~3个月病情又进展或对既往有效的药物不再敏感,反复更换化疗方案均未能获得完全缓解的NHL;复发性NHL是指初次化疗获得CR后复发的NHL[6]。目前,外周血干细胞移植支持下的大剂量化疗是治疗难治性与复发性中高度NHL的有效方法[7]。此外,随着近年来对这组疾病生物学认识的加深,针对不同来源和生物学特性NHL治疗方案的拓展,治疗药物和治疗方案有了较大的发展,如生物靶向治疗、免疫疗法等的出现使淋巴瘤患者的效果得到了进一步的提高,尤其是抗单克隆抗体利妥昔单抗(rituximab, Rituxan)的问世,改变了B-NHL的治疗模式,取得了良好的疗效[8]。美罗华联合化疗和其他生物学制剂在治疗淋巴瘤中具有广阔的应用前景,但其有限的适应范围以及经济承受能力限制它们的普及使用。因此,化疗依然是难治性与复发性中高度NHL常规有效的治疗方法,仍是国内外研究探讨治疗NHL的焦点。 当前常用的二线抢救药物较多,但补救化疗药应选择与标准化疗方案 CHOP无交叉耐药,而且对 NHL单一药物也应有效者。目前常用的化疗药物主要有异环磷酰胺、米托蒽醌、足叶乙甙、顺铂、氟达拉滨、大剂量阿糖胞苷、大剂量甲氨蝶呤等。其所组成的常见联合化疗方案有:DHAP、DICE、ESHAP、EPOCH、FND等,这些挽救方案可使部分患者再次缓解,有效率约50%左右。1995年Rodriguez等[3]报道MINE方案治疗48例复发、耐药的NHL,有效率约在48%,CR率21%,随访51个月,中位生存时间9个月,CR患者中位治疗失败时间12个月,PR患者中位治疗失败时间5个月,主要不良反应为骨髓抑制,有 2例因粒细胞缺乏伴败血症而死亡。目前MINE已逐渐成为难治性与复发性中高度NHL的常用解救化疗方案[9-10]。 本组16例难治性与复发性中高度恶性NHL患者采用MINE方案进行挽救性治疗,总的客观有效率为43.8%(7/16),完全缓解率为18.8%(3/16);有效患者中位缓解时间为5.0个月(2~70个月),中位生存时间为7.2个月(2~75个月),实际1年生存率为31.3%(5/16),2年生存率为12.5%(2/16)。与国内范云等[11]报道较相似,但RR、CR率亦较Rodriguez等[3]报道低下,究其原因可能是本组相当部分患者接受多程、多方案化疗,交叉耐药性相对增高,因此完全缓解率不高,缓解期较短和长期生存率较低。B细胞和T细胞来源NHL的有效率分别为40.0%(4/10)和33.3%(2/6),完全缓解率分别为20%(2/10)和16.7%(1/6),比较差异均无显著性(P>0.05),主要原因应是本组例数较少,但B细胞有效率与完全缓解率均高于T细胞,提示MINE方案可能对难治性、复发性B细胞淋巴瘤有较好效果,待进一步探讨[12]。本组主要不良反应为骨髓抑制,Ⅰ~Ⅱ度粒细胞与血小板下降多见,分别达62.5%(10/16)和43.8%(7/16),而Ⅲ~Ⅳ度分别为31.3%(5/16)和12.5%(2/16),经应用G-CSF、rhIL-11及其他综合性治疗后粒细胞与血小板均能较快恢复,无出现致命感染性休克;其次常见不良反应为消化道副作用、肝功能损害、脱发等,发生率分别为68.8%(11/16)、31.5%(5/16)、50.0%(8/16)。经予积极补液、支持治疗等处理,症状均可缓解好转,所有毒性均可逆转,患者能耐受,未发生治疗相关性死亡。 综上所述,MINE方案用于难治性与复发性中高度恶性NHL有着较好的疗效,价格低廉,不良反应可耐受,且操作简便,是难治性与复发性中高度恶性NHL安全有效的解救治疗方案之一。文献报道其联合造血干细胞移植有望进一步提高疗效,延长患者生存期,值得进一步研究应用[10-13]。参 考 文 献1.Aurer I, Mitrovi Z, Nemet D, et al. Treatment of relapsed or refractory aggressive non-hodgkin lymphoma with two ifosfamide-based regimens, IMVP and ICE[J]. J Chemother, 2008, 20:640-644.2.Oyan B, Koc Y, Ozdemir E, et al. Ifosfamideidarubicin and etoposide in relapsed refractory Hodgkin disease or non Hodgkin lymphoma a salvage regimen with high response rates before autologous stem cell transplantation[J]. J Biol Blood M arrow Transplant, 2005, 119:688-697.3.Rodriguez MA, Cabanillas FC, Hagemeister FB, et al. A phase Ⅱ trial of mesna/ifosfamide, mitoxantrone and etoposide for refractory lymphomas[J]. Ann Oncol, 1995, 6:609-611.4.The international non-Hodgkins lymphoma prognostic factors project. A predictive model for aggressive non-Hodgkins lymphoma[J]. N Engl J Med, 1993, 329: 987-993.5.张之南. 血液病诊断及疗效标准[M]. 北京: 科学出版社,1998:347-350.6.张明智,臧卫平,宋 敏, 等. DACE方案治疗难治复发性非霍奇金淋巴瘤的临床疗效[J]. 癌症, 2008, 27:435-437.7.Jo JC, Kang BW, Jang G, et al. BEAC or BEAM high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in non-Hodgkin's lymphoma patients: comparative analysis of efficacy and toxicity[J]. Ann Hematol, 2008, 87:43-48.8.Ogura M, Morishima Y, Kagami Y, et al. Randomized phase Ⅱ study of concurrent and sequential rituximab and CHOP chemotherapy in untreated indolent B-cell lymphoma[J]. Cancer Sci, 2006, 97: 305-312.9.Rodriguez-Monge EJ, Cabanillas F. Long-term follow-up of platinum-based lymphoma salvage regimens. The MD Anderson Cancer Center experience[J]. Hematol Oncol Clin North Am, 1997, 11: 937-947.10.Mayer J, Vásová I, Korístek Z, et al. Ifosfamide and etoposide-based hemotherapy as salvage and mobilizing regimens for poor prognosis lymphoma[J]. Eur J Haematol, 2001, 64:21-27.11.范云, 黄志煜, 罗吕宏, 等. MINE方案治疗复发或耐药的侵袭性淋巴瘤临床观察[J]. 癌症, 2005, 24: 1503-1506.12.杨晟,何晓慧. 恶性淋巴瘤的耐药及防治[J]. 中国医刊, 2005, 40: 657-659.13.Miyazaki K, Masuya M, Yamaguchi M, et al. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma occurring four months after autologous peripheral blood stem cell transplantation with high-dose chemotherapy for follicular lymphoma[J]. Rinsho Ketsueki, 2005, 46: 1065-1070.
杨升,卢辉山,张祥福,等.中国肿瘤临床与康复杂志,2010,17(3):233-235[摘要] 目的 观察伊立替康(irinotecan, CPT-11)联合5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu)与四氢叶酸钙(Leucovorin, CF)组成IFL方案治疗晚期耐药胃癌的近期疗效及其安全性。方法 回顾性分析我科2003年3月至2009年3月收治的33例具有完整临床资料的晚期耐药胃癌患者接受伊立替康(艾力)联合5-氟尿嘧啶与四氢叶酸钙治疗的情况,艾力100mg/m2静滴,第1天,四氢叶酸钙 100mg/m2静滴,第1~5天,5-氟尿嘧啶300mg/m2静滴,第1~5天, 21天为1周期,至少2个周期后按照WHO标准评估疗效及不良反应。结果 完全缓解(CR) 无1例,部分缓解(PR) 8例,稳定(SD) 12例,进展(PD) 13例,客观有效率(ORR)为24.2%(8/33),临床肿瘤控制率(Tumor control rate, TCR)为60.6% (20/33)。主要不良反应是恶心、呕吐、腹泻及骨髓抑制等,而肝功能异常、口腔粘膜炎、发热等较轻,无明显肾毒性和心脏毒性,未发生因化疗产生严重不良反应而终止治疗者,无化疗相关性死亡病例。结论 伊立替康(艾力)联合5-氟尿嘧啶与四氢叶酸钙治疗晚期耐药胃癌安全有效,且适合我国社会与经济情况。[关键词] 伊立替康;5-氟尿嘧啶;四氢叶酸钙;化疗;胃肿瘤Clinical Study of Irinotecan combined with 5-fluorouracil and Leucovorin in Treatment of Refractory Advanced Gastric CancerYANG Sheng, LU Hui-Shan, ZHANG Xiang-Fu, et al( Department of Oncology, the Union Hospital of Fu Jian Medical University, Fuzhou, 350001, China ) [Abstract] Objective To evaluate the clinic efficacy and safety of the improved IFL of Irinotecan combined with 5-fluorouracil and leucovorin in the treatment of refractory advanced gastric cancer. Methods Records of 33 patients with refractory advanced gastric cancer, who have integrity clinical data, treated with Irinotecan/5-Fu/CF regimen from March. 2003 to March. 2009 were reviewed. All patients were received chemotherapy of the regimen: Irinotecan 100mg/m2 IV d1, CF 100mg/m2 IV d1-5, 5-Fu 300mg/m2 IV d1-5, one cycle was 21 days. A1l patients received at least two courses of treatment. Results There was no complete response(CR) patient, the partial remission(PR), stable disease(SD) and progression disease(PR) rates were 24.4% (8/33), 36.4% (12/33) and 39.4% (13/33) respectively, objective response rate (CR+PR) was 24.4% (8/33), clinical tumor control rate was 60.6% (20/33). Therapy was generally well tolerated, the main toxic reaction were nausea, vomiting, diarrhea and myelosuppression, there was no chemotherapy-related death. Conclusion Irinotecan /5-Fu/CF regimen is and effective and well tolerated to the patients with refractory advanced gastric cancer. Furthermore, it also meets the social and economoic requirements in our country.[Key words] Irinotecan; 5-fluorouracil; Leucovorin; Chemotherapy; Stomach neoplasms胃癌是我国最常见的恶性肿瘤,具有早期诊断率较低,根治切除率低,长期生存率低,复发率和死亡率高的特点[1,2]。而局部晚期、术后复发转移或化疗后进展胃癌患者的治疗尤为困难,化疗已成为其主要治疗手段,但迄今为止尚无一、二线金标准方案。本文回顾性分析我科2003年3月至2009年3月收治的33例具有完整临床资料的晚期耐药胃癌患者接受伊立替康(艾力)联合5-氟尿嘧啶与四氢叶酸钙组成IFL方案治疗的情况,现将结果报告如下。资料和方法1.临床资料:33例晚期胃癌患者均经病理学或细胞学证实的、有远处转移、手术后复发或无法手术,男性18例,女性15例,年龄 23~72岁,中位年龄48岁,其中低分化腺癌16例,中分化腺癌12例,黏液腺癌3例,印戒细胞癌2例。均有可测量病灶,转移部位包括肝、肺、腹盆腔、淋巴结等(脑转移及伴其他不可测量病灶的骨转移除外),ECOG评分0~2,预计生存时间超过3个月,根据UICC1997年分期标准均为Ⅲb~Ⅳ期,其中Ⅲb期20例,Ⅳ期13例,既往均接受过全身联合静脉化疗,使用方案为“FOLFOX(奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、四氢叶酸钙)”、“ XELOX(奥沙利铂、卡培他滨)”、 “DCF(多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶、顺铂)”以及“ECF(表阿霉素、顺铂、5-氟尿嘧啶)”等。心、肝、肾功能正常,无重要器官病变,且无同时使用其他化疗药物。2.治疗方法:艾力100mg/m2,静脉滴注第1天, CF 100mg/m2,静脉滴注第1~5天,5-Fu 300mg/m2,静脉滴注第1~5天,21天为1周期。化疗前常规使用5-羟色胺(5-hydroxytryptamine 3, 5-HT3)拮抗剂预防恶心、呕吐反应及阿拓莫兰、易善复保护肝功能等处理。全部患者均接受至少2周期的化疗,每治疗2个周期后选择性应用B超、胃镜、CT或 MR等影像学复查肿瘤病灶综合评价,治疗期间进行不良反应评估。3.评价标准:疗效评价按照1981年WHO制定标准进行临床评估[3],分为完全缓解(complete remission, CR)、部分缓解(partial remission, PR)、稳定(stable disease, SD)、进展(progression disease, PD)。客观有效率(Objective response rate, ORR):CR+PR,临床肿瘤控制率(Tumor control rate, TCR):CR+PR+ SD。不良反应按照美国癌症研究所(National Institutes of Health, NCI)的常规化疗毒性分级标准(Common Toxicity Criteria, CTC)[4]进行观察和判断,分为0~Ⅳ级。结果1.临床疗效:全部患者均可评价疗效,无CR病例,PR 8例,SD 12例,PD 13例,客观有效率为24.4% (8/33),临床肿瘤控制率为60.6% (20/33)。病理类型与疗效关系中可见低分化腺癌PR 7例,SD 6例,PD 3例;中分化腺癌PR 1例,SD 6例,PD 5例;黏液腺癌与印戒细胞癌均无效。2.不良反应:33例患者均完成至少2周期化疗,可评价不良反应,主要出现消化道反应与骨髓抑制,而肝功能异常、口腔粘膜炎、发热等较轻。消化道反应多表现为恶心、呕吐、腹泻,Ⅰ/Ⅱ度恶心、呕吐16例(51.2%),Ⅲ度1例(3%),Ⅰ/Ⅱ度腹泻9例(27.3%),Ⅲ度腹泻2例(6.1%),无Ⅳ度恶心、呕吐、腹泻发生。骨髓抑制中以白细胞下降发生率为最高,Ⅰ/Ⅱ度发生率占14例(42.4%),Ⅲ/Ⅳ度发生率占1例(3%),其次表现为血小板减少,Ⅰ/Ⅱ度发生率占5例(15.1%),无Ⅲ/Ⅳ度发生,而贫血相对少见。7例(21.2%)出现肝功能异常,主要表现为血清转氨酶升高,轻度至中度,口腔粘膜炎、发热等方面不良反应均为轻度。无明显肾毒性和心脏毒性,未发生因化疗产生严重不良反应而终止治疗者,无化疗相关性死亡病例。讨论胃癌是对化疗较为敏感的消化道恶性肿瘤,有关晚期胃癌的化疗益处在西方国家尽管争论已久,但众所周知,当前已有足够的证据支持化学治疗与最佳支持治疗相比,可以显著改善晚期胃癌患者的预后,应用化学治疗患者一般生存期为7.5~12个月,而仅接受最佳支持治疗的患者一般生存期为3~5个月,且诸多研究表明化学治疗组患者生活质量亦较最佳支持治疗组明显改善[5,6]。因此,化疗是晚期胃癌患者延长生存期,缓解并发症的主要有效手段,但在恶性肿瘤化学治疗领域,其发展仍处于相对落后状况,至今还未有一、二线公认标准化疗方案。20多年前FAMTX(5-氟尿嘧啶、阿霉素、甲氨蝶呤)方案曾是晚期胃癌治疗的标准方案,然而临床实践结果显示其不仅缓解率,有效时间和中位生存期也都很低,其后出现的EAP(足叶乙甙、阿霉素、顺铂)、LEFP(表阿霉素、顺铂、5-氟脲嘧啶、甲酰四氢叶酸钙)等方案有效率略有提高但毒副作用大。近期,欧洲的一项大型随机研究表明,ECF(表阿霉素、顺铂、5-氟尿嘧啶)方案治疗晚期胃癌无论有效率和患者生存时间均较FAMTX方案明显改善,欧洲癌症研究与治疗组织(European Organization for Research on Treatment of Cancer, EORTC )推荐ECF 方案作为胃癌的准标准治疗方案,但美国和日本等国家则在长期临床研究中确定5-Fu联合DDP方案作为治疗胃癌的准标准方案。目前以5-Fu/CF及其衍生物为基础,联用铂类为主的联合化疗方案在临床已广泛应用,第一代铂类药物顺铂、锡铂等严重的消化道反应、肾毒性与耳毒性限制了其在相当部分患者中应用,而第二代铂类药物卡铂、依铂等消化道反应虽较第一代轻,但骨髓抑制为其剂量限制性毒性,且与第一代铂类表现出交叉耐药性,一、二代铂类药物在胃癌中的疗效仍欠佳[7]。第三代铂类药物奥沙利铂(Oxaliplatin, L-OHP)、洛铂(Lobaplatin, LBP)等的出现为胃癌化疗带来了希望,临床研究表明其对胃癌有着明显抗癌活性,以其低毒高效与氟尿嘧啶及甲酰四氢叶酸联合应用取得了较好疗效,但仍因其缓解率较低、生存期延长不显著亦未尽如人意,且临床实践表明肿瘤对铂类仍易产生耐药。对既往化疗失败的晚期耐药胃癌患者,当今依然缺乏安全有效措施,治疗尤为棘手,学者们仍在进行多种药物、多种方案的临床验证,以发现更为合理、更好疗效及更低毒性的二线化疗药物及化疗药物组合[8,9]。伊立替康(irinotecan, CPT-11)是半合成水溶性、S期依赖的喜树碱类衍生物,是新一代的抗癌化疗药物。它是一种拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)抑制剂,主要作用于真核细胞DNA的拓扑异构酶Ⅰ,抑制拓扑异构酶Ⅰ对DNA长链断裂的修复,使之断裂不可逆,从而阻碍DNA复制和转录,最终导致肿瘤细胞死亡[10]。研究表明,在增生和静止的肿瘤细胞中TopoⅠ含量均增高,因而CPT-11对缓慢和迅速生长的肿瘤细胞均具杀伤作用,鉴于肿瘤组织中TopoⅠ含量比周围正常组织可高达14~16倍,故其对瘤组织有较高的特异性,伊立替康不仅对胃肠道肿瘤、宫颈癌、卵巢癌和肝癌等均有疗效,且对表达多药耐药肿瘤仍然有效,而其单药治疗胃癌缓解率即可达18%~33%,在2003年ASCO年会来,学者们相继介绍了含伊立替康联合化疗方案治疗晚期胃癌的喜人经验。我们应用伊立替康(艾力)联合5-氟尿嘧啶与四氢叶酸钙治疗晚期耐药胃癌客观有效率为24.2%(8/33),临床肿瘤控制率为60.1% (20/33),与国内外相关文献报道接近。究其原因首先可能与本组患者多为Ⅲb期,基本为局部晚期,广泛转移相对少见;另外,也应是伊立替康具有良好的抗癌活性。本组黏液腺癌与印戒细胞癌患者接受联合化疗均无效,这与它们的不敏感特性相关,既往的不少研究已证实这一点。伊立替康引起的不良反应主要为消化道反应及骨髓抑制,我们观察到Ⅰ/Ⅱ度恶心、呕吐51.2%,Ⅲ度3%,Ⅰ/Ⅱ度腹泻27.3%,Ⅲ度6.1%,无Ⅳ度恶心、呕吐、腹泻发生,这方面可能由于本组观察病例较少,另一方面也可能在化疗前向患者及家属说明伊立替康的注意事项并与医护人员密切观察与及时对症处理有关。本组患者化疗后出现骨髓抑制以白细胞下降发生率为最高,Ⅰ/Ⅱ度发生率占42.4%,Ⅲ/Ⅳ度发生率3%,血小板减少与贫血发生较少,均为Ⅰ/Ⅱ度,无Ⅲ/Ⅳ度,经选择性地使用重组人红细胞生成素、重组人白介素-11、粒细胞集落刺激因子或血小板生成素等刺激骨髓造血功能治疗均可逆性好转。7例(21.2%)出现肝功能异常,主要表现为血清转氨酶升高,轻度至中度,口腔粘膜炎、发热等方面不良反应均为轻度。此外,伊立替康另一个不良反应是类胆碱能综合征,在本组患者化疗中发生相对少,对于早期痉挛性腹痛、出汗、流泪等症状,发现后予皮下注射阿托品或山莨菪碱多可缓解。本组患者化疗过程未见明显肾毒性和心脏毒性,未发生因化疗产生严重不良反应而终止治疗者,无化疗相关性死亡病例。综上所述,我们应用伊立替康(艾力)联合5-氟尿嘧啶与四氢叶酸钙治疗晚期耐药胃癌患者,一定程度上改善其生活质量,不良反应可耐受,临床受益率较高,取得较为理想效果,此外,IFL方案中几种药物在我国大部分地区被列入医疗保险目录,性价比较合理,一般患者均能接受,适合我国社会与经济情况,值得深入研究及推广应用,并进一步探讨其疗效。参考文献1.Moehler M, Lyros O, Gockel I, et al. Multidisciplinary management of gastric and gastroesophageal cancers [J]. World J Gastroenterol. 2008,14(24):3773-3780.2.Kang GH, Kim GS, Lee HR, et al. A Phase II Trial of Paclitaxel, 5-fluorouracil (5-FU) and Cisplatin in Patients with Metastatic or Recurrent Gastric Cancer[J]. Cancer Res Treat. 2008,40(3):106-1010. 3.汤钊猷. 现代肿瘤学[M]. 上海: 上海医科大学出版社,2000:806-8084.万德森,潘志忠.大肠癌[M].北京:中国医药科技出版社,2004:428-4375.Wils J.The treatment of advanced gastric cancer[J]. Semin Oncol,1996,23(3):397-406. 6.Tetzlaff ED, Cheng JD, Ajani JA.Review of docetaxel in the treatment of gastric cancer [J]. Ther Clin Risk Manag. 2008,4(5):999-1007. 7.Park YH, Kim BS, Ryoo BY, et a1. A phase II study of capecitabine plus 3-weekly oxaliplatin as first-line therapy for patients with advanced gastric cancer [J]. Br J Cancer. 2006 Apr 10;94(7):959-63.8.林丽珠, 周岱翰, 郑心婷.洛铂联合氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗晚期耐药胃癌结直肠癌疗效观察[J].中国肿瘤临床.2007,34(5):46-489. Kitano Y, Hatabe S, Inoue K, et a1. S-1+CPT-11 Combination Therapy with Continuing 30-Month CR in a Recurrent Gastric Cancer with Para-Aortic Lymph Node Metastasis in Adjuvant Chemotherapy with S-1-A Case Report [J]. Gan To Kagaku Ryoho. 2010,37(1):161-163. 10.Wesolowski R, Lee C, Kim R.Is there a role for second-line chemotherapy in advanced gastric cancer? [J]. Lancet Oncol. 2009,10(9):903-912.
杨升,卢辉山,郑知文,等.实用肿瘤杂志,2009,24(6):575-576【主题词】 鼻窦肿瘤;癌肉瘤;转移;化疗【Subject words】Paranasal;Carcinasarcoma;Metastasis; Chemotherapy鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤(sinonsal teratocarcinosarcoma, SNTCS) 是一种极其少见的高度恶性的肿瘤,具有侵袭性高、生长迅速及预后差的特点,且该肿瘤形态多样,成分复杂,取材局限,诊断较为困难,极大影响患者治疗和预后。本文现报道1例鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤颅脑及肝脏转移的综合性治疗,并结合文献对其临床病理学特征与诊治进行初步探讨。资料 患者女,18岁。2007年5月出现反复头晕、头痛,无伴眼球突出、视力下降、鼻腔堵塞、嗅觉减退、恶心呕吐等不适,2007年7月23日就诊当地医院行CT扫描提示右额叶占位性病变,MR检查显示右侧额叶径6.5 cm不规则囊实性肿块,实性部分等信号,囊性部分呈长T1长T2信号,注射造影剂后实性部分均匀强化,囊性部分环行强化,病变累及右侧额窦与筛窦,相应区域部分额骨底部骨质破坏,考虑室管膜瘤或脑膜瘤囊变可能。2007年7月25日入住我院,经准备于2007年7月30日行冠状切口右额开颅右侧前颅底肿瘤切除术,术中见肿物为囊实性,实性部分呈粉红色,质软,血供丰富,大小约6×6 cm,破坏筛板侵及筛窦(图1 肿物为囊实性,实性部分呈粉红色,质软,血供丰富,大小约6×6 cm)。术后病理经复旦大学附属肿瘤医院会诊(会诊号T2007-03931)认为:(前颅底)结合HE形态,免疫组化结果符合畸胎癌肉瘤。免疫组化结果:嗅母细胞瘤样区域瘤细胞CD99(-)、GFAP(-)、SY(+)、CHG-A(+)、NSE(+)、S-100(+)、DES(-),肉瘤样区域瘤细胞Vim(+)、MSA(-)、DES(-)、Calponin(-),上皮性肿瘤区域瘤细胞CK8(+)、34βE12(-)。患者恢复后于2007年8月14日行MR复查提示:右侧鼻腔见一结节样等T1高T2信号灶,增强后显著强化。2007年8月21日CT扫描显示:右侧筛窦见一软组织密度影,大小约1.5×1.8 cm,眼眶内侧骨质未见破坏,右侧额窦亦见软组织影。2007年8月31日全腹超声检查报告:右肝多发高回声团块,最大1.8X1.8CM,界欠清,内见少量血流信号。结合病史诊断鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤伴肝脏转移,患者于2007年8月28日始放疗治疗,肿瘤吸收剂量(DT):50.4Gy/28F。并于2007年8月29日、9月26日予同步化疗( DTIC 200 mg d1-5,DDP 20 mg d1-5 ) 2个周期。2007年10月5日肝胆脾MR复查示:左右交界处可见2个类圆形T1稍低T2稍高信号灶,边欠清,注射造影剂后动脉期显著强化,界清楚,大小分别约1.2×1.0 cm与0.8×0.7 cm,实质期信号减弱,但仍可见强化。对比此前肝脏影像表现说明转移灶较前明显减少、减小,遂于2007年10月20日、11月20日继续予全身静脉化疗( DTIC 1200mg,DDP 120 mg ) 2个周期,并于2007年12月1日予PEB方案( DDP 140mg,VP-16 500 mg,BLM 15 mg )化疗1个周期,患者出现Ⅲ度骨髓抑制,经对症处理好转出院。患者出院后拒绝继续放疗、化疗等治疗,此后定期电话随访,末次随访时间为2008年12月12日,其后失访。讨论 鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤(sinonsal teratocarcinosarcoma, SNTCS) 是鼻腔鼻窦较为罕见的混杂有多种成分的组合性恶性肿瘤,其组成成分既可表现为良性也可表现为恶性特征[1]。畸胎癌肉瘤仅见于鼻腔鼻窦区域,Heffner和Hyams[2]于1984年首次提议采用“畸胎癌肉瘤(teratocarcinosarcoma”这一术语描述鼻腔鼻窦这种具有畸胎瘤和癌肉瘤复杂成分的恶性肿瘤,此肿瘤曾被报道为“畸胎样癌肉瘤”、“ 恶性畸胎瘤”、“ 胚细胞瘤”、“ 畸胎癌”等。2005年WHO在《头颈部肿瘤病理学与遗传学》中正式命名为鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤,但仍被归于生殖细胞肿瘤[3]。国外1998年Sharma等[4]收集报道34例,其后追加1例,2006年Carrizo等又报道28例[1];国内2007年王纡宜等[5]报道5例,2008年李雪等[6]则报道7例,贾颖等[7]另加1例,迄今为止包括本文总计检索到77例。其中鼻腔27例,鼻腔和筛窦24例,筛窦10例,上颌窦6例,鼻腔与上颌窦联合受累2例,蝶窦及筛窦共受累1例,鼻咽4例,咽后壁2例,口腔1例。多见于鼻腔鼻窦。SNTCS 常见于成人,好发于男性,发病年龄平均在60岁左右[8]。主要症状有头痛、流泪、鼻堵、鼻出血,嗅觉改变等。影像学检查不具特异性,CT/MRI表现为鼻腔占位,呈局部肿块,密度较均匀,多无明显囊性变、钙质沉着和骨化,增强扫描有较明显强化,局部病变发展较剧烈者可致其周骨质破坏或侵及颅底甚至海绵窦。确诊需要组织病理学检查,单次的小活检标本难显示全部的组织学特点,常需要多次活检,而正确诊断几乎在肿瘤手术切除后才可能做出。SNTCS呈实性,多为息肉状或光滑的肿块,部分形态不规则,质较脆嫩,色多为棕色、棕红色或粉红色,易出血,少数有溃疡、骨样组织等。镜下观察SNTCS由3个胚层组成,包括外胚层的鳞状上皮团,中胚层瘤样增生的平滑肌纤维、软骨和骨组织,内胚层的富有黏液细胞的纤毛柱状上皮及排列成腺管样结构的消化道、呼吸道上皮。免疫组织化学染色可见不同胚层的组织对应相应的免疫标记。SNTCS是高度恶性的肿瘤,有高度侵袭性[9],常迅速地浸润周围软组织和骨骼,包括眼眶和颅腔,其远处转移器官主要是肺部,也可以转移到局部淋巴结,预后极差。SNTCS患者生存期较短,平均存活期1.7个月[10],不到60%的患者存活期达36个月。文献报道SNTCS的有效治疗是手术切除后加放疗,化疗作为辅助治疗手段,对于手术或放疗后复发的患者或有远处转移的患者,可以改善患者生存质量,延长其带瘤生存期[11]。本例患者相对较为年轻,其就诊时虽已属晚期,但接受综合性治疗后各局部病灶控制较好,最后决定放弃治疗较为遗憾,最终结果有待日后进一步复访。参 考 文 献1.Carrizo F, Pineda-Daboin K, Neto AG, et al. Pharyngeal teratocarcinosarcoma: review of the literature and report of two cases. Ann Diagn Pathol, 2006, 10(6):339-3422.Heffner DK, Hyams VJ. Teratocarcinosarcoma (malignant teratoma?) of the nasal cavity and paranasal sinuses A clinicopathologic study of 20 cases. Cancer, 1984, 53(10):2140-21543.何小金, 何春燕. 鼻腔及鼻窦肿瘤// Barnes L, Eveson JD, Reichart P, et al. World Health Orgnization classification of tumor. Pathology and genetics of head and neck tumors. 刘红刚, 高岩, 译. 世界卫生组织肿瘤分类 头颈部肿瘤病理学和遗传学. 北京: 人民卫生出版社, 2006:84-864.Sharma HS, Abdullah JM, Othman NH, et al. Teratocarcinosarcoma of the nasal cavity and ethmoid. J Laryngol Otol, 1998,112(7):682-6865.王纡宜, 朱莉, 李诗敏, 等. 鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤的病理特征及其诊断. 中华病理学杂志, 2007,36(8):534-5386.李雪, 刘红刚, 谢新纪, 等. 鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤与嗅神经母细胞瘤的对比观察. 中华病理学杂志, 2008,37(7): 458-4647.贾颖, 王毅, 张伟国. 鼻窦畸胎癌肉瘤累及右侧视神经1例. 中国医学影像技术, 2008,24(8):1230-12308.Cardesa A, Luna MA. Sinonasal Teratocarcinosarcoma//Barnes L, Eveson JD, Reichart P, et al. World Health Orgnization classification of tumor. Pathology and genetics of head and neck tumors. Lyon: IARC Press, 2005:76-779.Pai SA, Naresh KN, Masih K, et al. Teratocarcinosarcoma of the paranasal sinuses: a clinicopathologic and immunohistochemical study. Hum Pathol. 1998,29(7): 718-72210.Szudek J, Bullock M, Taylor SM. Sinonasal teratocarcinosarcoma involving the cavernous sinus. J Otolaryngol, 2005,34(4):286-28811.Nitsche M, Hermann RM, Christiansen H, et al. Rationale for individualized therapy in Sinonasal Teratocarcinosarcoma (SNTC): case report. Onkologie, 2005, 28(12):653-656